Pillole di HPV

 

 

 

 

 

 

 

 Laringe RPP               

FOCUS SULLA PAPILLOMATOSI RESPIRATORIA RICORRENTE

(Luciano Mariani - Barbara Pichi)

Prima di entrare nel merito di questo focus, sarà bene fare un rapido cenno anatomico su come è fatta, e a cosa serve, la laringe. Questa rappresenta l’ultimo tratto delle vie aeree superiori, a forma di imbuto rovesciato, (vedi Foto a sinistra) che permette il passaggio dell’aria e la fonazione mediante la vibrazionedelle due corde vocali. Inoltre, la laringe è coinvolta nel processo della deglutizione. Detto questo, passiamo a descrivere una rara ma insidiosa patologia laringea causata dallo human papillomavirus (HPV). La papillomatosi respiratoria ricorrente (per gli Autori anglo-sassoni Recurrent Respiratory Papillomatosis, o RRP) è una patologia correlata all’infezione da HPV di basso-grado, e se ne distinguono due varietà: una ad esordio giovanile (juvenile-onset, o JORRP) ed una ad esordio adulto (adult-onset, o AORRP), con leggera prevalenza nel maschio. La causa risiede nell’infezione nelle vie respiratorie di HPV 6 o 11 (o entrambi) e consiste nella presenza in sede laringea (ma anche tracheale, o più raramente bronchiale) di proliferazioni che rassomigliano a quelle della condilomatosi ano-genitale (vedi Foto a destra). L’incidenza delle forme giovanili è di 0.7-4/100.000, mentre quelle adulte si attestano su 1.8/100.000. E’ stimato che negli USA ci siano 1500 nuovi casi ogni anno, a cui corrispondono 15.000 procedure chirurgiche. La papillomatosi laringea correlata all’infezione da HPV 11 è considerata più aggressiva, a rapido accrescimento, e tende a ripresentarsi nel tempo, provocando la tipica sintomatologia da stenosi laringea: tosse, dispnea, stridore inspiratorio, cambiamento della voce, senso di soffocamento. Nelle forme giovanili l’esordio è compreso tra i 2 e 4 anni di età, mentre nell’adulto la diagnosi avviene all’età di 20-30 anni. In buona sostanza, la RRP rappresenta il più comune tumore benigno dell’età pediatrica, ma con un’elevata morbilità. Infatti, se la trasformazione maligna è decisamente rara (1% dei casi), tuttavia la gestione della malattia è complicata, e talvolta risulta devastante per il ricorso continuo ai trattamenti chirurgici. Questi possono raggiungere anche una media di 4-5 procedure l’anno, fino ad oltre 20 nell’arco dell’intera infanzia. Gli interventi (laserterapia in laringoscopia o tracheotomia) hanno l’obiettivo di mantenere pervie le vie aeree e possono essere associati alla infiltrazione intralesionale di alcuni farmaci (come il cidofovir o alfa-interferone). Altri tentativi di trattamento farmacologico adiuvante sono stati tentati con Bevacizumab (un anticorpo monoclonale molto utilizzato nei protocolli di oncologia medica) o con rivabirina (farmaco ad azione antivirale) o infine con indolo-3-carbinolo. Complessivamente si stima che circa in 10-15% dei pazienti affetti da JORRP al di sotto dei 2 anni si debba ricorre alla tracheotomia. E’ ben evidente che, in considerazione della rarità della patologia, è difficile disegnare degli studi su larga scala e proporre delle linee-guida. Pertanto, l’approccio terapeutico è legato all’individualità ed esperienza del singolo specialista. I fattori di rischio per lo sviluppo della JORRP sono il basso stato socio-economico, la giovane età della madre, e soprattutto il parto vaginale qualora ci sia evidenza di formazioni condilomatose lungo il canale del parto. Forse il reflusso gastro-esofageo può avere una qualche influenza sulla genesi di questa patologia.

Uno degli aspetti più importanti (e ancora controversi) della RRP è legata alla trasmissione verticale dell’HPV, cioè da madre a feto. E’ evidente che la probabilità di trasmissione è tanto maggiore quando la madre è affetta da manifestazioni cliniche da HPV, cioè da condilomi floridi lungo il canale del parto. Il rischio aggiuntivo, in questi casi, è stato stimato in 230 volte in più rispetto all’assenza di lesioni HPV-correlate, e tanto maggiore quanto più prolungato il travaglio. Tuttavia, il numero assoluto di neonati infetti da madri con patologia HPV-correlata è comunque molto bassa (stimato in 1 su 400 neonati), ipotizzando quindi l’intervento di altre variabili, come il sistema immunitario, forse anche il passaggio di anticorpi protettivi anti-HPV 6 e 11 dalla madre verso il feto o altri ancora. Inoltre, la trasmissione può avvenire anche in utero, cioè in epoca prenatale, per passaggio transplacentare, anche a membrane integre, o per via ascendente. Al di là di questo aspetto, è stato calcolato che il tasso di incidenza della JORRP è di 6.9 su 1000 nati da madri con condilomi genitali al momento del parto, contro 0/1000 di madri senza condilomi. Infine, bisogna sottolineareche la sola positività all’HPV-test neonatale potrebbe significare semplicemente una “contaminazione”, piuttosto che una vera infezione. Tant’è che in alcune casistiche la positività all’HPV neonatale scompariva dopo 6 mesi dalla nascita. Da quanto detto, pertanto, il parto operativo (taglio cesareo) non deve essere ritenuto obbligatorio nelle donne HPV-positive poiché non previene la RRP neonatale, sebbene ne riduca la percentuale. Caso diverso è, invece, la presenza di formazioni condilomatose lungo il canale del parto, in grado di causare perdite ematiche durante il travaglio e di incrementare sensibilmente la trasmissione neonatale.

Altro tema correlato alla RRP è, infine, quello della prevenzione vaccinale. E’ ragionevole attendersi che gli attuali programmi organizzati con vaccino quadrivalente (che protegge dall’HPV 6,11, 16 e 18) portino, negli anni a venire, ad una sensibile riduzione dei casi di RRP: cioè a quelli causati dai ceppi 6 ed 11. Infatti, l’efficacia di questo vaccino nei confronti della patologia condilomatosa (assimilabile per morfologia ed etiologia alla papillomatosi laringea) è del 99%, e tale quindi da prospettare una consistente prevenzione nel tempo. Strettamente connesso a questo argomento, ma del tutto sperimentale e quindi da validare, è invece l’utilizzo del vaccino nei casi altamente recidivanti, come tentativo adiuvante terapeutico. Dev’essere chiaro che questo vaccino (come tutti gli altri) è per definizione indicato per la profilassi dell’infezione, e non per uso terapeutico, e quindi non altera il corso dell’infezione già in atto. Tuttavia, sono presenti in letteratura alcuni case-report di vaccinazione off-label (cioè fuori indicazione) in soggetti affetti da RRP pluri-recidivante. L’obiettivo è quello di ridurre il numero delle recidive, stabilizzando quindi la malattia. I risultati sono basati su piccolissime casistiche e, poiché non sono il frutto di studi randomizzati, hanno un limitato valore scientifico. Molte di queste sperimentazioni hanno ottenuto discreti/buoni risultati, con riduzione della recidività e miglioramento della qualità di vita. Altri, tuttavia, non hanno ottenuto alcun vantaggio dalla vaccinazione e pertanto dovremo attendere studi più numerosi e dettagliati. Va infine segnalato che è stato proposto, benchè formalmente controindicato, l’utilizzo del vaccino HPV durante la gravidanza, in modo tale da trasferire al feto elevate concentrazioni di anticorpi neutralizzanti e quindi in grado di proteggere nei confronti dell’infezione da HPV 6 ed 11.

Link internazionali correlati:

Recurrent Respiratory Papillomatosis Foundation (http://www.rrpf.org/)

Recurrent Respiratory Papillomatosis (http://rarediseases.org/)

Recurrent Respiratory Papillomatosis http://voicefoundation.org/

 

 

FOTO ANCITRASMISSIONE MADRE-FETO DEL PAPILLOMAVIRUS

Questo è un argomento molto delicato sia per le evidenti implicazioni pre-gravidiche (che coinvolgono anche il maschio), che per le ripercussioni sullo stato di gravidanza e, ovviamente per il benessere di madre e feto. Peraltro, sotto il profilo scientifico, è una tematica in gran parte ancora poco conosciuta e, pertanto, è necessaria molta cautela nell'acquisire tout-court i risultati di alcuni studi, generalizzarli ed estenderli all'utenza. Abbiamo dedicato una sezione nelle pagine interne a questoargomento (Aree specifiche: Gravidanza) e, ad integrazione di quanto già scritto, pubblichiamo qui un approfondita analisi a cura della Dott.ssa Lukic.

Ankica Lukic è Ricercatore confermato alla Sapienza Università di Roma UOC Ginecologia (Azienda Ospedaliera Sant'Andrea), ed è coinvolta da molti anni nello studio dell'infezione da HPV, delle patologie correlate, così come delle procedure di prevenzione primaria (vaccini) e secondaria (test HPV).

Ringraziamo la Dott.ssa Lukic per aver reso disponibile, e scaricabile in pdf (file), la presentazione fatta in occasione di un incontro sulla patologia del Basso Tratto Genitale nell'ottobre scorso. Si tratta di una lettura scientificamente completa, ma di profilo molto tecnico, spesso in lingua inglese e quindi un pò impegnativa per chi non sia in qualche modo già addentro alla tematica.

 

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HPV: PREGIUDIZI E CERTEZZE

(una lettura molto interessante...da una lezione di Mario Sideri)

 

 

Medici e pazienti sono spaventati dalla presenza di HPV a causa della stretta correlazione tra infezione da papillomavirus considerata una malattia sessualmente trasmessa come tutte le altre (mentre va differenziata da esse) ed il problema dello sviluppo di tumori.

I vantaggi delle nuove acquisizioni rischiano di essere vanificate dai problemi comunicativi. In particolare, dalla sequenza: Infezione virale, Malattia, Trasmissione sessuale, Sessualità , Cancro, Morte.

I nostri pregiudizi su HPV: 1- infezione come sinonimo di malattia, 2- malattia che si trasmette solo con i rapporti sessuali, 3- la malattia virale è incurabile, 4- la presenza dei virus oncogeni porta necessariamente al tumore.

Da dove nascono i nostri pregiudizi su HPV? la condilomatosi acuminata è stata per anni la sola manifestazione clinica dell’infezione virale genitale e questa è una malattia trasmessa sessualmente. Tutavia la presenza del virus non è una malattia, ed il virus si trasmette principalmente, ma non unicamente per via sessuale. Eppure la domanda principale è: dovremo forse rinunciare alle possibilità che ci offre una tecnologia innovativa solo perché non sappiamo gestire la comunicazione?

HPV: le nostre certezze. Le recenti acquisizioni ci hanno fatto capire che i condilomi sono solo la punta dell’iceberg e in realtà i condilomi rappresentano uno squilibrio della normale convivenza tra virus ed ospite. Infatti, recenti acquisizioni hanno dimostrato che la pelle è letteralmente ricoperta di papillomavirus e che il trattamento cortisonico-immunosoppressivo prolungato (come per per trapiantati o affetti da patologie croniche) sviluppano "spontaneamente" la condilomatosi.

L’infezione da HPV è molto comune, ma non è di per sè una malattia. I condilomi e le pre-cancerosi sono un evento raro; il tumore è un evento eccezionale. Infatti, l’infezione da HPV è raramente associata allo sviluppo di una neoplasia.

Due parole sui test virali. E' molto utile nello screening cervicale. A pensarci bene, non è utilizzato per identificare chi ha il virus, ma (paradossalmente) chi risulta negativo.  Queste ultime donne hanno infatti una bassissima probabilità di avere (o sviluppare) una significativa patologia cervicale, cioè una lesione pre-tumorale. La positività al test virale non significa avere la malattia (un cancro), ma semplicemente essere a rischio per quella patologia. Questo, quindi, si traduce nel fatto di approfondire l'indagine con la colposcopia ed eventuale biopsia.

Quali i rischi dell'HPV-test. In primo luogo l'uso inappropriato della nuova tecnologia, con conseguente difficoltà di gestire l’informazione su di un virus altamente oncogeno sessualmente trasmesso. Queste inappropriatezze possono avere un impatto devastante sulla donna. Ed infatti, la situazione in Italia è poco rassicurante perchè assistiamo ad un costante incremento delle diagnosi delle lesioni HPV correlate e successivi trattamenti, per lo più mediante uso dei test molecolari oncologici come test di microbiologia (cioè alla ricerca dell'agente infettivo e non, come nel nostro caso, della malattia), magari con l'utilizzo di  metodiche NON VALIDATE.

La donna HPV-positiva. La donna HPV positiva per tipi virali ad alto rischio oncogeno è un paziente sanissima, che non trasmette malattie e che ha l’opportunità di sfruttare pienamente le potenzialità preventive del pap test sviluppate ed affinate durante gli ultimi 60 anni.

La comunicazione nella donna HPV-positiva riguarda in primo luogo la INFETTIVITA', che si esprime in tre quesiti:

Dove l’ho preso? il papillomavirus è un virus ubiquitario, cioè tutti hanno il virus, magari in forma latente, e il test non serve sapere chi ha il virus, ma chi ha la pre-cancerosi (CIN2-3) che contiene una quantità e qualità di virus specifica. Quindi il test non è positivo al papillomavirus ma al rischio di avere una precancerosi

A chi lo posso trasmettere? questo è un non-problema e quindi rapporti liberi! Perché il virus da solo non è in grado di dare la malattia; la manifestazione clinica virale è frutto di una interazione virus ospite, non del passaggio o del contatto virale; il contatto con il virus non è mai il motivo dell’acquisizione di una positività virale persistente; ma casomai di una situazione transitoria; la positività virale persistente da sola non è in grado di dare la “malattia”; la malattia oggi è solo il CIN (solo femmina, solo cervice).

Ci sarà anche negli altri distretti? Il papillomavirus è un virus ubiquitario. In tutti i distretti c’è il virus, in forma latente, ma al di fuori della cervice non ha senso cercarlo: perchè? Perché il test virale è stato messo a punto per identificare il CIN3, non le precancerosi degli altri organi; perchè solo per la cervice abbiamo un sistema di screening che permette di identificare il CIN3; solo per la cervice è dimostrato che l’escissione del CIN3 permette di prevenire i tumori; solo il tumore del collo dell’utero ha una incidenza tale da giustificare uno screening dei sani. Quindi fare test HPV a livello anale, penieno, orale, uretrale etc, non ha alcun senso. Non serve a nulla (anzi, crea solo uno stress immotivato). E, inpiù, il test non è stato calibrato per quello. Quindi, una volta di più, la donna HPV positiva per tipi virali ad alto rischio oncogeno è un paziente sanissima, che non trasmette malattie.